分泌IL-18的DLL3 CAR-T細(xì)胞在治療小細(xì)胞肺癌(SCLC)方面展現(xiàn)出了巨大的潛力和前景。這一創(chuàng)新性的治療方法基于嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法，通過基因改造患者的T細(xì)胞，使其能夠精準(zhǔn)地靶向并摧毀癌細(xì)胞。以下是對(duì)這一新研究的詳細(xì)介紹。

一、小細(xì)胞肺癌的治療挑戰(zhàn)

小細(xì)胞肺癌是一種高度惡性的肺癌類型，占所有肺癌的15%左右。其特點(diǎn)包括生長(zhǎng)迅速、易轉(zhuǎn)移以及對(duì)化療的初期敏感但易復(fù)發(fā)。在確診時(shí)，約有三分之二的患者已經(jīng)出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移性疾病，即癌癥已經(jīng)擴(kuò)散到身體的其他部位。這使得小細(xì)胞肺癌患者的中位總生存期僅有13個(gè)月，五年總生存期比例不到3%，臨床存在較大未滿足需求。

盡管化療在初期可能對(duì)小細(xì)胞肺癌有效，但癌癥幾乎總是復(fù)發(fā)，這凸顯了對(duì)更新和更有效治療方法的迫切需求。傳統(tǒng)的治療手段如手術(shù)、放療和化療在晚期小細(xì)胞肺癌中的療效有限，且副作用較大。因此，科學(xué)家們一直在尋找新的治療策略，以改善患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

二、CAR-T細(xì)胞療法的基本原理

CAR-T細(xì)胞療法是一種利用患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造的免疫療法。在這種方法中，首先從患者的血液中分離出T細(xì)胞，然后將其送到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因改造。通過插入一個(gè)特定的基因，這些T細(xì)胞被轉(zhuǎn)化為CAR-T細(xì)胞，能夠更好地尋找、結(jié)合并殺死帶有特定抗原的癌細(xì)胞。隨后，這些經(jīng)過改造的CAR-T細(xì)胞在體外進(jìn)行增殖，并被灌注回患者體內(nèi)以發(fā)起攻擊。

然而，CAR-T細(xì)胞療法的有效性在過去主要限于血癌。盡管自2017年以來，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了六種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品來治療這種類型的癌癥，但同樣的治療方法在實(shí)體瘤患者中卻未能取得顯著成效。這主要是因?yàn)閷?shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境(TME)抑制了免疫系統(tǒng)的功能，導(dǎo)致T細(xì)胞變得功能衰竭，無法有效抵御癌細(xì)胞。

三、分泌IL-18的DLL3 CAR-T細(xì)胞的創(chuàng)新之處

為了克服CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的局限性，研究人員開發(fā)出了一種新的策略：分泌IL-18的DLL3 CAR-T細(xì)胞。這一創(chuàng)新的治療方法結(jié)合了靶向治療和免疫調(diào)節(jié)的雙重優(yōu)勢(shì)。

首先，研究人員選擇了DLL3作為CAR-T細(xì)胞的靶點(diǎn)。DLL3是一種在小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)的抗原，而在正常細(xì)胞組織中極少表達(dá)。這使得DLL3成為一個(gè)具有潛力的治療靶點(diǎn)，能夠減少脫靶效應(yīng)和副作用。

其次，為了增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，研究人員將其升級(jí)為能夠表達(dá)白細(xì)胞介素-18(IL-18)的“裝甲型CAR-T細(xì)胞”。IL-18是一種由IL-18基因編碼的蛋白，能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)疾病的反應(yīng)。通過分泌IL-18，這些CAR-T細(xì)胞不僅能夠直接殺死癌細(xì)胞，還能夠激活更多的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL)，即一類進(jìn)入腫瘤進(jìn)行殺傷的免疫細(xì)胞。這進(jìn)一步增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力。

四、分泌IL-18的DLL3 CAR-T細(xì)胞的療效與前景

在臨床前研究中，分泌IL-18的DLL3 CAR-T細(xì)胞在小細(xì)胞肺癌的異種移植和小鼠模型中展現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤活性。這些CAR-T細(xì)胞能夠精準(zhǔn)地靶向DLL3抗原，極大地增加了抗腫瘤效果。與此同時(shí)，IL-18的分泌還減少了T細(xì)胞的衰竭，使CAR-T細(xì)胞能夠增殖并活得更久，產(chǎn)生了更多能夠“記住”DLL3抗原的T細(xì)胞，以便它們能夠在未來繼續(xù)進(jìn)行靶向破壞。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)分泌IL-18的DLL3 CAR-T細(xì)胞與免疫檢查點(diǎn)抑制劑相結(jié)合時(shí)，生存率得到了明顯改善。這進(jìn)一步拓寬了這一治療方法的應(yīng)用前景，為小細(xì)胞肺癌患者提供了更多的治療選擇。

鑒于DLL3在許多神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥中的表達(dá)，包括肺部、前列腺、乳腺、胰腺和腸道的高級(jí)別癌癥，以及低級(jí)別的膠質(zhì)瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤，分泌IL-18的DLL3 CAR-T細(xì)胞可能為這些疾病提供新的治療方案。這一創(chuàng)新的治療方法有望在未來成為改變小細(xì)胞肺癌治療格局的重要手段。

五、結(jié)論與展望

綜上所述，分泌IL-18的DLL3 CAR-T細(xì)胞在治療小細(xì)胞肺癌方面展現(xiàn)出了巨大的潛力和前景。通過精準(zhǔn)靶向DLL3抗原和分泌免疫調(diào)節(jié)因子IL-18，這一治療方法能夠顯著增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，減少癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。然而，要將其應(yīng)用于臨床并造?；颊撸€需要進(jìn)行更多的研究和探索。未來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和研究的深入，我們有理由相信，分泌IL-18的DLL3 CAR-T細(xì)胞將成為小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的一顆璀璨明珠。

2024-11-03 13:59:02