作為能夠讓我們的細(xì)胞產(chǎn)生能量的細(xì)胞器，線粒體被認(rèn)為是由以前自由生活的、依賴氧氣的微生物進(jìn)化而來。然而，使用由脂質(zhì)膜包圍的細(xì)胞器產(chǎn)生依賴氧氣的能量是有代價(jià)的。這種稱為呼吸的能量產(chǎn)生過程經(jīng)常導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生，所產(chǎn)生的ROS可以破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)并損害其功能。例如，在一種稱為脂質(zhì)過氧化的過程中，ROS與膜脂質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，由此產(chǎn)生的異常脂質(zhì)過氧化物最終會(huì)引發(fā)一種鐵依賴性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡，即鐵死亡。細(xì)胞使用多種保護(hù)和修復(fù)系統(tǒng)來對抗這些改性膜脂質(zhì)的毒性作用。

在一項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)保護(hù)線粒體脂質(zhì)免受氧化損傷的系統(tǒng)。哺乳動(dòng)物細(xì)胞依靠三個(gè)主要系統(tǒng)來修復(fù)脂質(zhì)過氧化。支撐這三個(gè)系統(tǒng)的關(guān)鍵蛋白分別是GPX4、FSP1和DHFR2。這些抗氧化修復(fù)節(jié)點(diǎn)中的每一個(gè)都涉及一種以化學(xué)還原和氧化狀態(tài)存在的代謝物分子。在這些代謝物分子中，泛醌是一種脂質(zhì)，在線粒體膜和細(xì)胞膜上發(fā)揮功能。泛醌的還原形式，稱為泛醇，具有抗氧化特性，并能修復(fù)脂質(zhì)過氧化。

這些作者推測，線粒體中也存在一個(gè)減輕脂質(zhì)過氧化的系統(tǒng)。鑒于細(xì)胞代謝和鐵死亡之間的密切關(guān)系，他們把重點(diǎn)放在癌細(xì)胞中脂質(zhì)過氧化方面發(fā)生變化的代謝物分子上。令人驚訝的是，他們觀察到過氧化與合成作為DNA和RNA組成部分的嘧啶堿的途徑中的代謝物豐度的實(shí)質(zhì)性變化有關(guān)。在這一觀察的基礎(chǔ)上，他們研究了這一合成途徑的一個(gè)組成部分是否可能參與防止鐵死亡。該途徑的大多數(shù)成分存在于細(xì)胞質(zhì)中，但有一種稱為DHODH的酶存在于線粒體中。DHODH通過使用泛醌的氧化反應(yīng)，催化二氫乳清酸分子轉(zhuǎn)化為乳清酸，從而生成泛醇。這些作者的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，DHODH通過再生泛醇保護(hù)細(xì)胞免受脂質(zhì)過氧化的影響，從而能夠讓泛醇介導(dǎo)的線粒體脂質(zhì)氧化損傷得到修復(fù)。給細(xì)胞補(bǔ)充嘧啶合成途徑的最終產(chǎn)物并不影響脂質(zhì)過氧化，這就表明DHODH的這種抗鐵死亡作用與它在嘧啶合成中的功能無關(guān)。