理解控制細(xì)胞分裂的組分對于科學(xué)家們闡明生命體的工作機制，以及這一微妙過程的改變?nèi)绾螌?dǎo)致諸如癌癥等疾病的發(fā)生至關(guān)重要，而這也正是細(xì)胞周期關(guān)鍵調(diào)節(jié)子的發(fā)現(xiàn)和其對癌癥等過程的影響?；诜€(wěn)定p53的能力，去泛素化酶USP7的化學(xué)抑制劑目前正在被開發(fā)用作新型抗癌藥物，無論其活性如何，USP7的抑制劑也會以一種不依賴p53的方式來產(chǎn)生DNA損傷，然而，這種基因毒性的機制及其對USP7抑制劑的抗癌效應(yīng)的影響目前在科學(xué)界仍然存在一定的爭議。

科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新型的細(xì)胞周期控制元件—USP7蛋白，其或能扮演制動器的角色來阻斷細(xì)胞分裂，直到復(fù)制遺傳物質(zhì)的過程被完成，同時其還能監(jiān)測細(xì)胞中遺傳物質(zhì)的復(fù)制過程來確保其處于正確發(fā)生的狀態(tài);USP7就好像是細(xì)胞中的隊長一樣，其能讓驅(qū)動細(xì)胞分裂的引擎保持低速運轉(zhuǎn)的水平。

USP7抑制劑作為抗癌藥物的開發(fā)主要基于其能激活腫瘤抑制蛋白P53的活性，P53是一種有效的細(xì)胞自殺誘導(dǎo)子，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些抑制劑對基因組復(fù)制的影響并不完全與P53有關(guān)，本文研究數(shù)據(jù)則表明，USP7對于攜帶或不攜帶p53的細(xì)胞的基因組復(fù)制都是必不可少的。那么，如果不通過P53的話，這些抑制劑又是如何促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡的呢?

這篇研究報告中，研究人員就發(fā)現(xiàn)，這些抑制劑/藥物對調(diào)節(jié)細(xì)胞分類的細(xì)胞周期“機器”會產(chǎn)生直接效應(yīng);尤其是，利用這些抑制劑的療法或能誘發(fā)CDK1蛋白質(zhì)的過早和廣泛激活，而CDK1是細(xì)胞周期的關(guān)鍵驅(qū)動子，其會導(dǎo)致細(xì)胞分裂失控、DNA損傷乃至最終的細(xì)胞死亡。

實際上，通過解除對CDK1的調(diào)節(jié)來發(fā)揮作用的USP7抑制劑或能為科學(xué)家們開發(fā)新型組合性抗癌療法以及增加藥物的有效性提供新的思路和線索。研究者指出，目前有幾種抗癌療法正在進(jìn)行臨床試驗，其作用水平相同，即有利于促進(jìn)CDK1過早激活，比如ATR或WEE1抑制劑等。研究者表示，USP7抑制劑與其它能促進(jìn)CDK1活性的抑制劑的組合性療法所產(chǎn)生的效應(yīng)或許是協(xié)同性的，而且還會增加這些化合物在癌癥患者機體中的抗癌效應(yīng);此外，研究人員還推測，能降低CDK1活性的藥物或回降低USP7抑制劑的療效。

本文研究結(jié)果對于這些USP7抑制性化合物的使用也具有重要的意義，因為其證實了之前研究人員的觀察性研究結(jié)果，即這些藥物能有效發(fā)揮作用而與腫瘤是否表達(dá)P53無關(guān);最初研究人員的想法是，通過刺激P53來發(fā)揮作用的USP7抑制劑或能限制其在腫瘤中表達(dá)該蛋白的患者的應(yīng)用潛力，這種情況出現(xiàn)的比例略低于50%。因此，這些抑制劑或會通過一種P53非依賴性的機制來發(fā)揮作用，同時這一研究發(fā)現(xiàn)也為更多患者的治療提供了新的線索和應(yīng)用前景。

本文研究中研究人員揭示了USP7或能在所有細(xì)胞周期階段限制CKD1的活性，這或許就提供了一種新型機制，通過過早激活CDK1來幫助解釋USP7抑制劑的毒性效應(yīng)。目前研究人員正在重點闡明癌細(xì)胞對諸如USP7抑制劑等抗癌療法產(chǎn)生耐受性的新型分子機制，從而有望改善新型療法在臨床治療中的應(yīng)用和治療效率。