嵌合抗原受體T細(xì)胞療法正越來(lái)越多地被應(yīng)用于腫瘤患者的治療。 CAR-T細(xì)胞療法在血液系統(tǒng)癌癥患者中顯示出令人鼓舞 的結(jié)果，但其抗癌活性可能受到CAR-T細(xì)胞功能有效性的限制。 

在最近一項(xiàng)研究中，表征了連續(xù)活動(dòng)引起的CAR-T細(xì)胞衰竭相關(guān)的表型和表觀基因組變化，以及短暫休息對(duì)于恢復(fù)其功能的有益作用。作者測(cè)試了不同類型的“ 間歇性休息”處理，例如使用藥物dasatinib暫時(shí)抑制T細(xì)胞活性，這有助于防止CAR-T細(xì)胞衰竭并能夠有效改善 小鼠模型中的CAR-T細(xì)胞抗腫瘤活性。

作者發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞在持續(xù)刺激狀態(tài)下離體擴(kuò)增后，會(huì)進(jìn)一步表現(xiàn)出“衰竭”相關(guān)的表型，轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學(xué)標(biāo)志，而CAR-T細(xì)胞在 dasatinib誘導(dǎo)“休整”之后則會(huì)出現(xiàn)“記憶”細(xì)胞相關(guān)特征，其在被過(guò)繼轉(zhuǎn)移到帶有腫瘤移植物的小鼠體內(nèi)后中同樣表現(xiàn)出記憶樣 表型以及更 為優(yōu)異的抗腫瘤活性。

作者通過(guò)誘導(dǎo)“衰竭”的CAR-T細(xì)胞間歇性靜息，它們的命運(yùn)從衰竭轉(zhuǎn)移到記憶樣狀態(tài)。在已經(jīng)具有“衰竭”特征的CAR-T細(xì)胞中，靜息誘 導(dǎo)僅4天就使其表型逆轉(zhuǎn)，并誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄重編程和整體表觀遺傳重塑。此外，“衰竭”的CAR-T細(xì)胞經(jīng)過(guò)休息后，其抗腫瘤活性得 到充分地恢復(fù)， 功能恢復(fù)的程度與休息的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，并且與疲憊相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子TOX的表達(dá)減少和記憶相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子LEF1和TCF1的表達(dá)增加有關(guān)。

作者發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞功能的恢復(fù)取決于組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的活性，這與表觀遺傳重塑的現(xiàn)象相符。通過(guò)使用小鼠腫瘤移植模型， 作者發(fā)現(xiàn)：與對(duì)照CAR-T細(xì)胞相比，通過(guò)CAR表達(dá)的振蕩或dasatinib在體內(nèi)進(jìn)行誘導(dǎo)間歇性“休整”的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出更好的抗腫 瘤能力和更 高的存活率。單細(xì)胞分析表明，單次dasatinib刺激足以誘導(dǎo)“衰竭”的腫瘤浸潤(rùn)性CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生記憶表型并增強(qiáng)其抗腫瘤功能。