隨著靶向CD19的嵌合抗原受體T細(xì)胞療法和靶向CD22的CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)，對(duì)B細(xì)胞白血病和淋巴瘤的治療有了明顯的改善。然而， CAR-T細(xì)胞治療后的復(fù)發(fā)仍是一個(gè)障礙，而且有多達(dá)50%的接受CAR19 T細(xì)胞治療的患 者在治療后第一年內(nèi)復(fù)發(fā)，這些復(fù)發(fā)患者的相當(dāng)一部分人表現(xiàn)出CD19抗原丟失。同樣地，CAR22 T細(xì)胞治療急性淋巴細(xì)胞白血病后的復(fù)發(fā)與惡性腫瘤細(xì)胞的CD22蛋白下調(diào)有關(guān)，以至于CAR22 T細(xì)胞無法再識(shí)別和殺死它們。

在先利用CAR19 T細(xì)胞治療再利用CAR22 T細(xì) 胞治療的過程中，CD19和CD22腫瘤表面抗原的順序丟失也在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中有報(bào)道。同樣地，在CD20靶向抗體利妥昔單抗治療過程中，CD20抗原丟失在非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和濾泡性淋巴瘤中有報(bào)道。為了解決腫瘤抗原逃逸 的問題，研究人員之前已經(jīng)開發(fā)了一種靶向CD19和CD20抗原的串聯(lián)雙特異性CAR20-19構(gòu)建體，并在1期臨床試驗(yàn)中顯示出有前景的療效和耐受性。

利用多特異性CAR-T細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞據(jù)推測(cè)可減輕腫瘤抗原逃逸，提高治療效果。此前，研究人員已在在人源化小鼠異種移植模型中證實(shí)，duoCAR-T細(xì)胞(雙CAR-T細(xì)胞，即表達(dá)兩個(gè)串聯(lián)在一起的CAR的T細(xì)胞)在控制HIV感染方面比monoCAR-T細(xì)胞更有效。

在一項(xiàng)新的研究中，研究人員讓表達(dá)靶向CD19和CD20的串聯(lián)CAR的慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)原代CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞，所表達(dá)的串聯(lián)CAR通過P2A自切割肽與靶向CD22抗原的monoCAR操作性連接在一起，據(jù)此開發(fā)出三特異性 duoCAR-T 細(xì)胞，并評(píng)估了這種三特異性duoCAR-T 細(xì)胞解決抗原逃逸問題的能力。

這項(xiàng)研究在體外和體內(nèi)證實(shí)了duoCAR-T細(xì)胞的高功能性。這種方法廣泛解決了抗原異質(zhì)性的緊迫問題。這些作者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)未預(yù)料到的不包括CD28或4-1BB結(jié)構(gòu)域的最佳共刺激結(jié)構(gòu)域的組合，這表明科學(xué)家們對(duì)與高活性和長期持久性相關(guān)的T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的理解仍 在繼續(xù)完善。在CAR-T方法被認(rèn)為得到真正優(yōu)化之前，必須考慮到激活、長期持續(xù)性以及對(duì)通常由細(xì)胞因子介導(dǎo)的生理信號(hào)作出的反應(yīng)。從p38和Erk1/2磷酸化來看，duoCAR中一些激活信號(hào)的減少表明， 最大的初始激活可能與疾病控制不相關(guān)。這項(xiàng)研究開發(fā)的duoCAR-T細(xì)胞方法在當(dāng)前CAR-T細(xì)胞療法的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，克服了腫瘤異質(zhì)性和腫瘤抗原逃逸的臨床挑戰(zhàn)，同時(shí)保較高的抗腫瘤效力和持久性。